CHIMICA E STORIA DEGLI ORMONI

Di ormoni abbiamo brevemente parlato nel post "Uno steroide importante: il cortisone".
Ora approfondiamo un po' il discorso!
Ognuno di noi può esser visto come il risultato dell'azione degli ormoni.
Tali sostanze chimiche determinano infatti numerose questioni come:

• la quantità di cibo che ingeriamo ogni giorno, ovvero il nostro peso corporeo;
• il ritmo della nostra crescita durante l'infanzia e l'adolescenza;
• il fatto di essere in uno stato di buono o cattivo umore;
• la concentrazione dei sali e del glucosio nel sangue e tantissime altre cose.

Nello specifico, gli ormoni rispondono a un mutamento nell'ambiente cellulare dando luogo ad una opportuna attività fisiologica.
Le molecole di un ormone vengono secrete da cellule regolatrici, cioè in grado di rilevare certe variazioni nel proprio ambiente e liberare conseguentemente l'ormone.
Quest'ultimo, poi, si diffonde attraverso un mezzo fluido (aria, acqua, sangue o liquido extracellulare), manifestando la sua azione su una o più cellule bersaglio, le quali recepiscono l'ormone designato e, come risposta, tendono a intraprendere un'attività cellulare atta ad aiutare l'organismo ad adattarsi al mutamento di partenza.
Ciascuna cellula bersaglio contiene dei recettori, ovvero delle proteine dalla forma particolare, ognuna complementare alla forma di un dato ormone.
Questi recettori sono situati a volte nel citoplasma o nel nucleo cellulare, altre volte nella membrana plasmatica, ovvero sulla superficie della cellula.

Alla stregua di una chiave che viene immessa nella corrispondente serratura, quando un ormone si lega ad un recettore, ne consegue che la forma del recettore cambia.


Tale modifica indica esplicitamente il sopraggiungere dell'ormone e innesca un cambiamento nell'attività cellulare, in maniera diretta o indiretta.
In un animale esistono alcuni ormoni che vengono secreti da singole cellule isolate all'interno del corpo della creatura; tuttavia, la maggior parte degli ormoni risulta prodotta da gruppi di cellule organizzate in veri e propri organi secretori, noti come ghiandole.
Una ghiandola priva di dotto escretore, che rilascia pertanto le molecole di ormone direttamente nel fluido extracellulare, viene chiamata ghiandola endocrina.
Esistono ovviamente anche le ghiandole esocrine, quelle che riversano in un dotto i loro prodotti, i quali sfociano generalmente all'esterno dell'organismo.
Per esempio, a delle ghiandole esocrine si deve la produzione di latte, di sudore e di muco.
In questo contesto, però, a noi interessano maggiormente le ghiandole endocrine.
Importanti esempi di ghiandole endocrine sono le 2 ghiandole surrenali, poste sull'estremità superiore dei reni.
















Esse secernono fondamentali ormoni, come l'adrenalina, atti a far incrementare la frequenza cardiaca e quella respiratoria.
Gli ormoni possono essere classificati, ad esempio, basandosi sul modo in cui vengono secreti, in:

1) neurormoni: sono ormoni secreti da cellule nervose, trasportati dal sangue a cellule bersaglio situate altrove all'interno dell'organismo. Per fornire un esempio, nelle donne alcune terminazioni nervose poste nell'ipofisi (o ghiandola pituitaria), ghiandola situata alla base del cervello, liberano l'ormone ossitocina, il quale raggiunge l'utero e ne stimola le contrazioni;

2) ormoni veri e propri: sono generalmente secreti direttamente dalle ghiandole endocrine. Entrano anch'essi nel torrente circolatorio ed esplicano la loro azione su cellule bersaglio poste altrove nell'organismo;

3) feromoni (o ferormoni): sono particolari sostanze secrete da alcune ghiandole esocrine. Le suddette sostanze, attraverso dei dotti, fuoriescono dal corpo, diffondendosi nell'aria o nell'acqua e andando a stimolare cellule bersaglio in altri individui della stessa specie, anche a distanze considerevoli.

Pensate che nelle femmine di farfalla cecropia sessualmente mature una ghiandola situata nell'addome secerne, appunto, un feromone che si diffonde nell'aria circostante, il quale, trascinato dal vento, può raggiungere e stimolare cellule bersaglio nelle antenne del maschio sino a oltre 11 km di distanza!    





 
 









Ciò può innescare una forte eccitazione sessuale nell'esemplare maschio, il quale viene indotto a volare, anche per lunghe distanze, alla ricerca della femmina e, una volta rinvenuta, ad accoppiarsi con essa!
Gli ormoni possono essere classificati anche da un punto di vista prettamente chimico in:

1) ormoni polipeptidici: rappresentano catene amminoacidiche, comprendenti da 3 a 200 amminoacidi. Un esempio è la già citata ossitocina, l'ormone che stimola la secrezione del latte dal seno di una donna, subito dopo la gravidanza. Un ulteriore esempio è dato dall'insulina, prodotta naturalmente nel pancreas, ma iniettata alla stregua di farmaco nei soggetti diabetici;

2) ormoni steroidei: formati da un insieme caratteristico di 4 anelli di atomi di carbonio. Le sostanze che fanno parte di questa categoria differiscono per i diversi elementi legati a tali anelli. Vengono sintetizzati dall'organismo a partire dal colesterolo (C₂₇H₄₅OH);

3) ormoni amminici: come si può presumere, sono derivati dagli amminoacidi (per maggiori delucidazioni sugli amminoacidi vi rimando al post "Chimica extraterrestre: asteroidi, amminoacidi, asimmetria e panspermia") e contengono un gruppo amminico. Un esempio è fornito dagli ormoni tiroidei, i quali influiscono sul ritmo metabolico;

4) ormoni derivati dagli acidi grassi (per maggiori informazioni sui grassi, recarsi all'articolo "L'olio d'oliva e la famiglia dei lipidi"): sono composti ciclici, derivati da acidi grassi a catena lineare. L'esempio più significativo è quello delle prostaglandìne, scoperte per la prima volta nel liquido seminale e così chiamate poiché si ritenne che la prostata fosse il loro luogo di origine. Tuttavia, da allora sono state rinvenute nella maggior parte delle cellule e dei tessuti dei mammiferi. Uno degli effetti più importanti delle prostaglandìne consiste nel comportare la contrazione di certi muscoli e la dilatazione o la costrizione locale dei vasi sanguigni. Esse sono anche il motivo per cui le donne accusano dolori durante il ciclo mestruale: i suddetti dolori sono proprio una conseguenza della produzione di prostaglandìne da parte dell'organismo e della capacità di tali sostanze di innescare la contrazione di fibre muscolari nell'utero.

Ora scopriamo un po' di vicende storiche relative agli ormoni.
La chimica degli ormoni cominciò ufficialmente nel 1901, quando il giapponese Jokichi Takamine (1854-1922) isolò il primo ormone conosciuto: l'adrenalina.
Prima delle ricerche dello studioso giapponese, estratti della ghiandola surrenale erano stati ottenuti:

- nel 1886 dal medico americano William Bates (1860-1931);
- nel 1895 dal fisiologo polacco Napoleon Cybulski (1854-1919) con la denominazione di nadnerczyna;
- nel 1899 dal farmacologo americano John Abel (1857-1938), il quale aveva isolato un metabolita a cui aveva dato il nome di epinefrina, dal greco épi = sopra e nefrós = rene.

Dopo l'adrenalina furono scoperte:

- la tirossina, nel 1914, per opera di Edward Calvin Kendall;
- l'insulina, nel 1922, isolata dai canadesi Frederick Grant Banting (1891-1941) e John James Rickard McLeod (1876-1935);
- gli ormoni gonadropici prodotti dalla parte anteriore dell'ipofisi, nel 1926, per mano di Selmar Samuel Aschheim (1878-1965) e Bernhard Zondek (1891-1966).

Lo sviluppo delle conoscenze chimiche in materia di ormoni si deve, tuttavia, soprattutto ai 2 chimici organici Adolf Butenandt e Lavoslav Ružička, i quali, nel giro di 30 anni, sintetizzarono i più importanti ormoni sessuali.
Adolf Frederick Johann Butenandt (1903-1995) ottenne il dottorato nel 1927 a Göttingen nel laboratorio di Adolf Otto Reinhold Windaus (1876-1959), premio Nobel per le ricerche sugli steroidi e le vitamine.
Fu appunto Windaus che gli consigliò di focalizzare la sua attenzione nello studio della chimica degli ormoni.
Poi, nel 1929, divenuto professore a Göttingen, conseguì un risultato molto significativo, visto che riuscì ad isolare l'estrone, a cui assegnò la formula chimica: C₁₈H₂₂O₂.
Nel frattempo un altro fondamentale ormone, prodotto dal corpo luteo, era stato identificato da diversi ricercatori.
Nel 1934 Butenandt e il suo collega Ulrich Westphal riuscirono a cristallizzarlo con il nome di progesterone e a far luce sulla sua formula di struttura, che risulta estremamente simile a quella di un altro ormone steroideo, il pregnandiolo.
Sempre nel 1934 Butenandt riuscì a a trasformare il pregnandiolo in progesterone e ad identificare l'androsterone (C₁₉H₃₀O₂), ormone steroideo con formula chimica molto simile a quella dell'estrone.
Infine, nel 1939, sintetizzò il progesterone partendo dal diidro-androsterone e mostrò pure come ottenerlo dal sigmasterolo.
Le sue importantissime ricerche consentirono a Butenandt di venir insignito del premio Nobel per la Chimica nel 1939, premio che tuttavia non poté accettare a causa della proibizione di Hitler, adirato poiché il premio Nobel per la pace era stato assegnato a Carl von Ossietzky (1889-1938), grande oppositore del nazismo.
Solamente al termine della 2° guerra mondiale, precisamente nel 1949, Butenandt riuscì a ritirare il meritato premio.
Intanto, nel 1935, il biochimico olandese Ernst Laqueur (1880-1947) e il suo gruppo di ricerca all'Università di Amsterdam isolarono da 40 libbre (circa 18 kg) di testicolo di toro 20 milligrammi di un ormone simile all'androsterone, il testosterone, la cui struttura fu chiarita nel 1939, simultaneamente da Butenandt e da Ružička.
Il croato Lavoslav Stjepan Ružička (1887-1976) studiò in Germania alla Technische Hochschule di Karlsruhe, dove ottenne nel 1910 il dottorato in chimica organica.
Tra il 1916 e il 1917 il chimico iniziò ad interessarsi alla chimica dei terpeni, ovvero sostanze che si possono riscontrare negli oli essenziali estratti dai fiori, dalle foglie o dalle radici di svariate piante odorose.
Con un gruppo di dottorandi suoi collaboratori dimostrò la struttura della molecola ciclica con un anello di 15 atomi, il muscone (C₁₆H₃₀O), un estratto delle ghiandole di cervo con un forte odore, appunto, di muschio, e anche quella di una molecola ciclica con ben 17 termini, il civettone (C₁₇H₃₀O), il quale emana sempre un forte odore di muschio.
Nel bel mezzo degli anni '30, Ružička cominciò le ricerche sugli ormoni.
Basandosi sull'idea che gli ormoni sessuali fossero steroidi con una parte centrale simile, lo studioso giunse a sintetizzare l'androsterone dall'epi-colestanolo e il testosterone dal trans-deidro-androsterone, risultato conseguito, come abbiamo constatato, anche da Butenandt.
Ecco perchè, nel 1939, entrambi si aggiudicarono il premio Nobel.
Negli anni '30 era dunque stata chiarita la somiglianza strutturale di un variegato e ampio insieme di sostanze naturali, tra cui il colesterolo, gli acidi biliari, gli ormoni sessuali e gli ormoni steroidei prodotti dalla corteccia surrenale. 
Fu inoltre il grande chimico organico tedesco Heinrich Otto Wieland (1877-1957) a identificare, nel 1925, la struttura degli acidi biliari e il loro rapporto con il colesterolo e con la chimica degli steroidi, per i quali riuscì persino ad individuare, a seguito di molti tentativi, la struttura dello scheletro di base.
Per gli studi appena citati, Wieland venne insignito del Nobel nel 1927.
Il primo chimico che diede però un contributo fondamentale allo sviluppo industriale della produzione di ormoni fu l'americano Lewis Hastings Sarett (1917-1999), il quale sviluppò la sintesi del cortisone nel 1944, all'interno dei laboratori di ricerca della Merck nel New Jersey.
Tuttavia, tale sintesi risultava piuttosto complicata da sviluppare e decisamente costosa, visto che si diramava in ben 36 stadi successivi, partendo dall'acido desossicolico estratto dalla bile dei bovini.
L'intervento nel 1949 di Percy Lavon Julian (1899-1975) migliorò di gran lunga la complessa situazione.
Anche il biochimico statunitense Vincent du Vigneaud (1901-1978) contribuì notevolmente al progredire delle ricerche sugli ormoni.
Durante la sua tesi di dottorato egli aveva studiato la composizione dell'insulina, dalla quale aveva ricavato la cistina.
Poi, nel 1953, riuscì a sintetizzare l'ossitocina e la vasopressina, ricerche che gli valsero il Nobel per la Chimica nel 1955.
In seguito, nel 1963, l'americano Robert Bruce Merrifield (1921-2006) elaborò una singolare tecnica (per la quale ottenne il Nobel nel 1969) per mezzo della quale riuscì a semplificare notevolmente il lavoro necessario per sintetizzare catene molecolari e, in particolare, catene polipeptidiche.
Con la suddetta tecnica, negli anni '60, egli sintetizzò la bradichina, la desamino-ossitocina e l'insulina.
Nel frattempo, Gregory Goodwin Pincus (1903-1967) e John Rock (1890-1984) aprirono la strada alla produzione di contraccettivi orali, trasformando il progesterone in un vero e proprio contraccettivo.
Tale via fu perseguita a fondo dal viennese Carl Djerassi (1923), il quale, con il suo gruppo, sintetizzò il noretindrone, un progestinico che può essere considerato come il primo efficace contraccettivo orale della storia.
Concludiamo la nostra trattazione approfondendo leggermente i 2 ormoni sessuali per eccellenza: il testosterone e il progesterone.
Il testosterone, come si può intuire dal nome, è uno steroide.
In particolare, esso è uno steroide anabolico, che pertanto tende a far sviluppare la muscolatura.
Il testosterone ha la seguente formula bruta: C₁₉H₂₈O₂.
La sua formula di struttura è invece la seguente:

Il testosterone viene prodotto all'interno del corpo umano principalmente dalle cosiddette cellule di Leydig situate nei testicoli e, in minima parte, nella corteccia surrenale.
I testosteroni artificiali, composti artificiali che possono stimolare anch'essi la crescita di tessuto muscolare, presentano una struttura simile al testosterone naturale.
Essi possono essere utilizzati in 2 differenti modalità:

1) alla stregua di un farmaco, in piccole dosi, nel trattamento delle ferite o di patologie che determinano un deterioramento del tono muscolare;

2) in dosi molto alte, al fine di sviluppare un'esagerata muscolatura. Alcuni steroidi sintetici, come il Dianabol (metandrostenolone) e lo Stanozololo vengono appunto assunti, in maniera smodata, da alcuni atleti per incrementare di gran lunga la loro massa muscolare. Sussiste un però: ci sono gravi conseguenze! Solo per citarne alcune, una maggiore predisposizione al cancro al fegato e alle cardiopatie, maggiore aggressività, gravi manifestazioni di acne, sterilità, rimpicciolimento dei testicoli, ecc.

Forse vi starete chiedendo come mai uno steroide che favorisce lo sviluppo di caratteri maschili secondari possa comportare la diminuzione della grandezza dei testicoli.
Ebbene, quando nell'organismo vengono immessi testosteroni dall'esterno, i testicoli, non avendo più bisogno di svolgere il loro lavoro, si atrofizzano!
Sembrerà strano, ma il progesterone, ormone femminile per eccellenza, presenta una struttura quasi identica a quella del testosterone.
Tuttavia, è proprio quel "quasi" a determinare un meccanismo di funzionamento totalmente diverso.
Innanzitutto, diciamo che la sua formula bruta è: C₂₁H₃₀O₂.
Ed ecco la formula di struttura:











Cosa notate di particolare?
A prima vista sembra proprio uguale a quella del testosterone, tuttavia, se osservate gli elementi situati nell'estrema destra della formula, riscontrerete una differenza.
Nel progesterone, infatti, l'OH del testosterone è rimpiazzato da un gruppo acetile (COCH₃).
Questa è l'unica piccolissima differenza sussistente, almeno a livello strutturale, fra progesterone e testosterone.
Però, come abbiamo già anticipato, la suddetta diversità determina una grande differenza nel funzionamento della molecola.
Il progesterone segnala alla mucosa dell'utero di prepararsi per l'impianto di un uovo fecondato.
Una donna gravida non concepisce nuovamente durante la gravidanza poiché il continuo rifornimento di progesterone impedisce un'ulteriore ovulazione.
Questa è appunto la base biologica della contraccezione chimica: una fonte esterna di progesterone, o di una sostanza simile al progesterone, è capace di sopprimere l'ovulazione.
Tuttavia, l'utilizzo della molecola di progesterone alla stregua di contraccettivo comporta serie difficoltà:

• esso deve essere iniettato, in quanto assunto per via orale perde tantissimo la sua efficacia, probabilmente perché reagisce con gli acidi gastrici o con altri composti chimici della digestione;
• gli steroidi naturali sono presenti negli animali in esigue quantità e dunque l'estrazione da tali fonti non risulta assolutamente pratica.

La soluzione dei suddetti problemi risiede ovviamente nella sintesi di un progesterone artificiale che mantenga, inoltre, la sua attività quando viene assunto oralmente.
Come abbiamo già notato, fu Carl Djerassi a sviluppare il primo vero contraccettivo da usare per via orale.
Dopo esser riuscito a sintetizzare il cortisone a costi molto inferiori rispetto al solito, Djerassi si dedicò alla produzione di una progestina artificiale, un composto che avesse pertanto proprietà simili a quelle del progesterone, ma che potesse essere assunto oralmente.
La molecola prodotta da Djerassi e il suo team, brevettata nel 1951, risultava essere ben 8 volte più potente del progesterone e poteva essere assunta oralmente.
Venne chiamata noretindrone: il prefisso nor designava la mancanza di un gruppo CH₃.

Furono rivolte aspre critiche nei confronti della pillola contraccetiva, in quanto si asseriva che essa fosse stata sviluppata da uomini per farla prendere alle donne.
Anni dopo Djerassi rispose però: "Mai, nemmeno nei nostri sogni più sfrenati, immaginammo che questa sostanza sarebbe infine diventata l'ingrediente attivo di quasi metà dei contraccettivi orali usati nel mondo".
Vi lascio con la straordinaria esecuzione di Kenny G della Lullaby (ninna nanna) di Brahms: